Senėjimas gali sukelti ląstelių prisitaikymo sumažėjimą ir optimalios baltymų funkcijos praradimą. Daugelį su amžiumi susijusių ligų, įskaitant Alzheimerio ligą ir Parkinsono ligą, sukelia baltymų agregacija, kuri yra baltymų lankstymo klaidų rezultatas. Tačiau senėjimo mechanizmas, dėl kurio atsiranda baltymų agregacija, vis dar yra juodoji dėžė. Naujame tyrime, neseniai paskelbtame žurnale "Nature", Stanfordo universiteto mokslininkai šią problemą priskiria tai, kad naujų baltymų gamybos mechanizmas yra sutrikęs pagal amžių.
Tyrimas buvo paskelbtas žurnale "Nature" (naujausias įtakos veiksnys: 49.962) 2022 m. sausio 19 d.
Norėdami išspręsti šią problemą, Judith Frydman laboratorijos mokslininkai, Stanfordo universiteto Humanitarinių mokslų akademijos pirmininkas Donaldas Kennedy, sutelkė dėmesį į tai, kaip amžius veikia ribosomų funkciją. Ribosomos yra ląstelių mašinos, atsakingos už pasiuntinio RNR transformavimą į baltymus. Jie naudojo du pripažintus žmogaus senėjimo modelius, mieles ir nematodus. Sujungę eksperimentinius ir skaičiavimo duomenis, jie nustatė, kad ribosomų funkcija su amžiumi sumažėjo. Didėjant amžiui, padidėja defektinių baltymų apkrova, todėl kokybės kontrolės gedimo apsaugos mechanizmas, kuris užkirstų kelią baltymų agregacijai, būtų neveiksmingas.
"Mes jau žinome, kad baltymų agregacija su amžiumi yra problema, susijusi su daugeliu ligų." "Išsamus šių ligų pagrindinės biologijos ir jas vedančių mechanizmų tyrimas gali padėti mums priimti geresnius sprendimus dėl to, kokie gydymo būdai gali būti veiksmingi prieš juos išbandant", - sakė Kevinas Steinas, pirmasis straipsnio autorius ir buvęs podoktorantūros mokslininkas Frydmano laboratorijoje.
Trapus laikotarpis
Teisingai sulankstyti baltymai atlieka savo funkcijas ir lieka tirpūs ląstelių aplinkoje. Priešingai, netinkamai sulankstyti baltymai neveikia tinkamai ir linkę laikytis vienas kito ir kitų baltymų, blokuoja ląstelių procesus ir gamina toksiškus agregatus. Baltymų agregacija yra aiškiai susijusi su įvairiomis su senėjimu susijusiomis ligomis, įskaitant Alzheimerio ligą, Parkinsono ligą, frontotemporinę demenciją, Huntingtono ligą ir als (amiotrofinę šoninę sklerozę)
Siekiant užkirsti kelią nuolatinei netinkamai sulankstytų baltymų gamybai, ląstelės turi specialų "kokybės kontrolės" mechanizmą, kad ištaisytų ar suskaidytų netinkamai sulankstytus baltymus. Ankstesni tyrimai parodė, kad šių procesų defektai gali sukelti polimerizaciją. Šis tyrimas yra pirmasis, kuris rodo, kad senėjimo sulankstymo defektai prasideda ankstyvą baltymų kelionę, kai ją padarė ribosomos. Kadangi ribosomos nuolat gamina didelius baltymų kiekius, šie defektai gali sukelti vėlesnį sniego gniūžtę, pavyzdžiui, disfunkcijos progresavimą.
"Vienas iš labiausiai pažeidžiamų ir kritinių baltymų gyvenimo laikotarpių - jis yra labiausiai linkęs į netinkamą sulankstimą - yra tada, kai jis yra pagamintas", - sakė Frydmanas, biologijos ir genetikos profesorius.
Pirma, tyrėjai naudojo metodą, vadinamą ribosomų profiliavimu, kuris leidžia jiems tiksliai pamatyti, kaip ribosomos vertimo metu juda pasiuntinių RNR. Tyrėjai surinko duomenis apie visus genus, išverstus į jaunus ir senus Caenorhabditis eleganus ir mieles. Jie pastebėjo, kad senesnėse ląstelėse ribosomos periodiškai juda lėčiau ir yra labiau linkusios sustingti ir susidurti viena su kita. Kaip ir tikėtasi, tyrėjai nustatė, kad tinkamo ribosomos veikimo sumažėjimas atitiko senėjimo priklausomos neteisingai sulankstytų baltymų agregacijos padidėjimą. Svarbi įžvalga yra ta, kad stagnacijos ir netinkamo sulankstymo padidėjimas užgožia ląstelių valymo ir pašalinimo kokybės kontrolės gedimo draudimą.
"Yra dvi situacijos, kai senėjimas sukelia didesnę stagnaciją ir padidėjusius ribosomų susidūrimus, tačiau ląstelė praranda savo apsauginį tinklą", - paaiškino Steinas.
Tolesniuose internetinių kirminų eksperimentuose mokslininkai nustatė, kad net jei bendra naujai pagamintų baltymų dalis su vertimo pokyčiais senėjimo metu yra labai maža (~ 10%), šis nedidelis poveikis vis dar yra pakankamas, kad perkrautų kokybės kontrolės sistemą ir sukeltų didelę polimerizaciją, kuri gali sunaikinti daug skirtingų ląstelių komponentų ar procesų.
"Kiekviena ląstelė paprastai gamina milijonus šių naujai išverstų baltymų", - sakė Frydmanas. "Todėl su amžiumi nedideli lankstymo efektyvumo pokyčiai padidės užburtame rate, kuriame vertimo defektai sukelia sistemos perkrovą, dėl kurios su amžiumi padidėja baltymų agregatai, kurie patys yra toksiški."
Dar blogiau, atlikdami tolesnius eksperimentus su mielėmis ir Caenorhabditis eleganais, mokslininkai rodo, kad šios problemos veikia baltymus, kuriuos ląstelės naudoja, kad padėtų išversti ir ištaisyti klaidingas problemas.
Milijonai klausimų
Nors šis tyrimas pirmą kartą atskleidžia keletą įdomių įžvalgų apie senėjimo mechanizmą, ateityje jis įkvepia daug klausimų. Galbūt skubiausias: kodėl senėjimas veikia ribosomas? Be to, ką galima padaryti?
Atsižvelgiant į panašumus tarp mielių, Caenorhabditis elegans ir kitų organizmų senėjimo, mokslininkai yra optimistiškai nusiteikę, kad jų išvados taip pat bus išverstos į žmonių programas. Viena iš būsimo darbo krypčių yra pritaikyti šio tyrimo įžvalgas kuriant galimus su amžiumi susijusių ligų, susijusių su baltymų agregacija, gydymo būdus. Įdomu tai, kad šis tyrimas rodo, kad ilgesnio gyvenimo mutacijų analizė gali "atkurti" senėjimo mielių ribosomalinę funkciją.
"Tai tik labai patrauklios ateities pradžia", - sakė FabI á n MoralesAs Polanco, tyrimo bendraautorius ir Frydmano laboratorijos doktorantas. "Mes sukūrėme precedentą naujiems dalykams, o tada bus milijonai problemų ir galbūt šimtai dokumentų", – sakė jis.
